最原始的肽是如何形成的呢?一直是科學家們孜孜以求要解決的問題。基于此,倫敦大學一研究團隊發表在國際頂級期刊《Nature》上報道了一種簡易的直接從氨基腈制備多肽的方法。氨基睛比氨基酸更容易在水中形成肽鍵,使得利用氨基睛自身活性很容易的在水中實現轉化為相應的多肽。按照原始地球的環境狀態,研究者們猜測了如圖1 a的多肽合成路線,通過氨基睛(AA-CN)多次的迭代循環反應制備多肽,如圖1b,AA-CN直接在水溶液中(中性)直接很難高效的合成多肽,則需要在N端先進行與AcSH反應的酰胺化,這是極其關鍵的一步,這不僅可以抑制DKP多肽的降解,而且可以促進多肽的生成。研究證明了這一方法和路線對于合成多肽具有極高的選擇性和高效性。這似乎更加有利于開啟了對生命起源的理解。


生命起源之謎將解?倫敦大學在水中合成多肽 不用氨基酸

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圖1-氨基睛硫代物的連接反應。a, 氨基睛(AA-CN)多次反復循環硫解、水解并和AA-CN連接生成Ac-AAn-CN(綠色);b,沒有觀察到AA-CN(洋紅色)的硫解反應生成AA-SH(黑色),而N -乙酰氨基腈的硫解反應(Ac-AA-CN,紅色) 到生成Ac-AA-SH(藍色)是簡易的;c,多肽被DKP誘導降解被N端的酰胺化所抑制;d, 1H NMR譜圖,(i) Gly-CN (洋紅色); (ii) 在室溫下,用硫代乙酸(3 equiv.)和K3[Fe(CN)6](9 equiv.)在pH9水中合成的Ac-Gly-CN(定量,紅色),(iii) Ac-Gly-SNH2(定量,橙色)由Ac-Gly-CN(50 mM)與H2S(10 equiv.)在室溫下pH9水中的反應1天合成, (iv) 在pH9和60°C下,通過水解Ac-Gly-SNH2(50 mM)1天合成的Ac-Gly-SH(81%,藍色), (v) Gly-CN(2equiv.,洋紅色)和K3[Fe(CN)6](3 equiv.)在室溫下pH 9水中反應20min合成的Ac-Gly2-CN(定量;綠色), (vi) 純 Ac-Gly2-CN;e, 1H NMR譜圖, 同系物 Ac-Gly-CN (紅色) 和 Ac-β-Ala-CN (棕色) 與 H2S (10 equiv.,pH 9, 室溫, 1 d)反應, 具有強烈選擇傾向生成有利于蛋白質基硫化物Ac-Gly-SNH2(橙色)。


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表1-氨基睛的連接反應以及氨基酸硫代物的合成


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表2-通過連接反應合成N-酰化寡肽和含睛基多肽


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表3-N-酰胺化寡肽合成的高度化學選擇性


研究團隊通過實驗證明了,AA-SNH2直接水解得到AA-SH的低效(如圖1b),而Ac-AA-SNH2在未催化下生成Ac-AA-SH是AA-SNH2生成AA-SH效率的7倍,并且在相同活性基團反應條件下,Ac-AA-SH結構更加穩定,這進一步驗證了從Ac-AA-SNH2到Ac-AA-SH水解的高效性(如表1)以及合成路線的合理性(如圖1b,1c),也證明了N端的酰胺化的關鍵作用。在AA-CN的迭代循環連接反應中,即使在較寬的溫度范圍(3-60℃)和不分離中間產物以及不提純的情況下,仍能得到高效的多肽(如表2,3);特別是在中性溶液中,表現出極其優越的化學選擇性(如表1,3)。雖然,由此去制定一種對于所有形成蛋白質的氨基酸連接成肽的普適通用方法仍然需要進一步研究探索,但該論文報道的方法為理解早期生命起源提供了有益的指導。


研究背景


氨基酸是組成多肽分子和蛋白質的基本組成單位。兩個以上的氨基酸之間以肽鍵相連,形成的“氨基酸鏈”就叫做肽。它們也是生命體的重要組成部分。酰胺鍵形成是化學和生物學中最重要的反應之一,但目前尚無化學方法在水中完全實現20種α-氨基酸的連接反應。


在生命的起源過程中,肽或蛋白質應該扮演著極其重要的角色,生命起源中的第一個蛋白質(多肽)分子是如何產生的呢?這就產生一個類似“先有雞還是先有蛋”的問題。因此,多肽或蛋白質通過依賴硫代物連接反應合成應該更早于對RNA依賴的基因表達合成。通常情況下,氨基腈需要苛刻的條件(如強酸或強堿)才能合成氨基酸,然后通過氨基酸在各種條件下進行合成為多肽。


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