9月28日,一直備受矚目的奧希替尼一線治療NSCLC的III期FLAURA研究總生存期(OS)數據在歐洲腫瘤內科學會年會ESMO 2019大會上公布。由于奧希替尼已經在全球78個國家和地區獲批用于一線治療EGFR突變陽性的NSCLC,特別是上個月剛剛在中國獲批該適應癥,此次OS數據的公布可謂是在萬眾期待中“姍姍來遲”。


OS是記錄一個患者從隨機化開始到任何原因死亡的時間,而其他臨床終點都是基于腫瘤測量,因此OS被視為腫瘤藥物臨床試驗的“硬終點”, OS的顯著改善也最能體現一個腫瘤藥物的臨床價值。但是OS的收集時間較長,特別是大型III期臨床試驗,如果收集齊全部患者的OS數據再申報新藥上市,會大大延緩新藥到達患者的時間。因此當前很多腫瘤藥會基于臨床試驗中PFS(無進展生存期)、ORR的終點先被監管機構批準上市,之后再獲得OS數據。


奧希替尼實現EGFR-TKI單藥一線最長OS 1/3患者PFS可超3年


奧希替尼便是如此。憑借FLAURA研究中對患者PFS的顯著改善(推遲腫瘤惡化時間)在2018年4月獲批成為一線療法,距離PFS數據公布2年后才成熟的OS數據是對奧希替尼一線治療臨床價值的進一步證實。根據本次ESMO大會上公布的數據,奧希替尼是首個單藥一線使用可以使EGFR+NSCLC患者OS達到3年以上的EGFR抑制劑,奠定了奧希替尼作為一線標準用藥的基礎。不再多說,我們先來看數據。


FLAURA研究詳細結果


FLAURA研究是一項隨機、雙盲、陽性對照研究,在29個國家入組了556例(60%亞裔)既往未接受過治療的局部晚期或轉移性EGFR突變陽性患者,評估奧希替尼(80mg,qd)相比標準EGFR-TKIs(厄洛替尼150mg,qd或吉非替尼250mg,qd)的療效和安全性差異。試驗的主要終點是PFS,次要終點包括OS、ORR、DCR、DoR等。


2017年9月的ESMO大會上,阿斯利康宣布FLAURA研究到達改善PFS的次要終點(18.9 vs 10.2個月),降低54%的疾病進展風險(HR=0.46, 95% CI:0.37-0.57)。OS數據當時并未成熟,但是相比對照組已經顯示出了降低37%死亡風險的優勢。此外,奧希替尼作為一線療法在有或無中樞神經系統轉移的患者中均顯示出了PFS優勢。


2017年9月公布的FLAURA研究數據

奧希替尼實現EGFR-TKI單藥一線最長OS 1/3患者PFS可超3年

注:數據cut-off時間是2017/6/12


奧希替尼作為EGFR突變患者的單藥一線療法實現了史上最長的的PFS(18.9個月),憑借此數據在ESMO2018大會之后迅速獲得FDA的突破性療法認定。之后,全球各監管機構陸續接受了奧希替尼一線治療EGFR+NSCLC的上市申請并基于FLAURA研究的PFS數據做出了批準的決定。FLAURA研究的OS數據既是全球各監管機構關注的話題,也是所有開發EGFR-TKI藥物廠家關注的焦點。


9月28日,ESMO2019大會正式公布FLAURA研究的OS數據。結果顯示,奧希替尼對EGFR突變NSCLC患者實現了EGFR-TKI單藥一線治療最長的OS,比一代EGFR-TKI標準治療延長了近7個月(38.6 vs 31.8個月),具有顯著統計學意義及臨床意義!值得指出的是,這個數據還是在一代EGFR-TKI治療組存在高達1/3患者交叉換藥接受奧希替尼治療的情況下取得的,這個比例也是目前所有EGFR-TKI臨床研究中接受奧希替尼二線治療最高的比例,更是顯得尤為不易。


2019年9月公布的FLAURA研究數據

奧希替尼實現EGFR-TKI單藥一線最長OS 1/3患者PFS可超3年

注:數據cut-off時間是2019/6/25


此外,這次公布的數據顯示第3年仍然接受奧希替尼一線治療的患者比例為28%,對照組繼續接受一代EGFR-TKI治療的比例僅為9%,奧希替尼組是對照組的3倍,意味著一線接受奧希替尼,接近30%的患者PFS超過3年,這些患者可以在3年內不因疾病進展而苦惱。這也留給我們一個問題:如何辨別出奧希替尼PFS長期獲益人群。期待后續的前瞻或回顧性臨床研究進一步回答這個問題。


奧希替尼的安全性數據與之前臨床試驗中所觀察到的結果一致。即便奧希替尼組的治療時間是標準EGFR-TKI的近2倍,兩組患者的3級以上的嚴重不良事件(AE)發生率接近(42% vs 47%),因不良事件終止治療的患者比例接近(15% vs 18%)。


奧希替尼作為一線療法的臨床價值


肺癌在全球和中國都是首要的癌癥死亡原因,中國每年的新發病例高達65.3萬人,死亡病例大約60萬人。即便是在靶向藥物和免疫療法層出不窮的今天,由于中國肺癌患者在確診時大多數已屬晚期,5年生存率也僅有16%-18%。從臨床需求上看,對于I——II期的早期肺癌患者,主要是以提高治愈率為目標,對于III-IV期的晚期肺癌患者,由于治愈難度大,主要是以延長總生存期、改善生存質量為目標。


在EGFR-TKI藥物面世之前,肺癌患者只能接受手術或放化療,副作用大,生存期短。后來人們認識到腫瘤的發生進展與驅動基因有關,通過靶向藥物有效抑制腫瘤驅動基因就可以抑制并延緩腫瘤進展并改善生存期,EGFR-TKI藥物由此誕生,顯著改善了EGFR突變陽性晚期肺癌患者的生存期,并讓肺癌的臨床治療進入了精準治療的時代。EGFR突變是肺癌患者中非常常見的一種基因突變類型,在歐美NSCLC患者中的突變率大約10%——15%,在中國NSCLC患者中高達30%——40%,甚至某些流調數據顯示超過50%,可以說EGFR-TKI藥物為中國肺癌患者帶來了巨大獲益,讓中國EGFR+NSCLC的臨床診療走在了國際前列。


當前的問題是,EGFR-TKI治療耐藥不可避免,治療策略上除了使用能夠克服耐藥的新一代EGFR抑制劑外,主要就是優化提高現有EGFR-TKIs的長期療效,推遲耐藥和復發時間,臨床試驗中會嘗試多樣化的EGFR-TKI聯用方案,包括EGFR-TKI聯合加抗血管生成藥、免疫檢查點抑制劑和二磷酸腺苷核糖多聚酶(PARP)抑制劑等等。奧希替尼作為第三代EGFR-TKI單藥使用,不僅可以為第一代、第二代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼)治療耐藥的患者提供最后一道防線,提前到一線用藥對比當前標準EGFR-TKI也能為患者帶來更長時間的存活,臨床價值明顯。


事實上,根據真實世界用藥數據及FLAURA研究進展后結局報道的數據,EGFR-TKIs耐藥后產生T790M突變并適宜接受奧希替尼二線治療的晚期NSCLC患者不足1/4。也就是說,奧希替尼作為二線治療,受益的人群還是十分有限的。將奧希替尼提升到一線用藥,給EGFR+晚期NSCLC患者帶來比接受第一、二代EGFR-TKI治療更長的生存獲益就更為重要,同時還可以降低腦轉移的風險。大約25%的EGFR+晚期NSCLC患者在確診時就已經發生了腦轉移,在確診兩年以后,腦轉移患者的比例會增加到40%,這群腦轉移患者的中位生存期通常不足8個月。因為奧希替尼相比第一代和第二代EGFR-TKIs具有更強的血腦屏障穿透能力,對合并中樞神經系統轉移的晚期NSCLC患者具有很好的療效。


除了FLAURA研究之外,今年4月10日-13日的歐洲肺癌大會上,阿斯利康公布了I期AURA研究2個擴展隊列的最終分析結果,為奧希替尼一線治療EGFR突變陽性的晚期NSCLC的獲益再添新證。60名未經治療的局部晚期或轉移性EGFR突變陽性NSCLC患者分別接受每日1次的奧希替尼80mg或160mg治療,直至疾病進展或達到其他終止治療標準。中位隨訪時間19.1個月。結果顯示,奧希替尼80mg和160mg的ORR分別為67%和87%,應答持續時間(DoR)分別為19.3和16.7個月,中位PFS達到22.1和19.3個月。最常見的不良反應包括腹瀉、口腔炎、甲溝炎等。80mg組中所觀察到的不良反應與先前的研究結果一致,未發現新的不良反應。


奧希替尼一線治療耐藥怎么辦?


對于EGFR突變的患者,一線治療時應該先使用一/二代EGFR-TKI,等耐藥后序貫再使用奧希替尼等三代EGFR-TKI?還是直接使用第三代EGFR-TKI?目前對這兩種治療模式并未達成一致。爭議點可能不在于奧希替尼一線使用的生存獲益證據,可能是在于奧希替尼一線使用耐藥了怎么辦?這種無藥可用的境地可能讓醫生和患者最為擔憂。


實際上,奧希替尼最終耐藥肯定是無法避免,并且已經出現這種病例。應對方法上,主要還是從機制上尋找第三代EGFR耐藥的原因開發第四代EGFR抑制劑。目前發現的第三代EGFR-TKI耐藥突變主要是C797S位點突變,阿斯利康在2018年10月19日宣布發現奧希替尼耐藥機制主要與MET擴增和EGFR C797S 突變有關,而未出現EGFR-T790M導致的獲得性耐藥。為此阿斯利康在當日同時宣布啟動一項開放標簽的多中心II期ORCHARD研究,入組的也都是接受奧希替尼一線治療后疾病進展的晚期NSCLC患者。


此外,阿斯利康還在奧希替尼治療耐藥的局部晚期或轉移性EGFR+/MET+NSCLC患者中開展了代號為SAVANNAH研究的II期研究,評估奧希替尼聯合沃利替尼(和記黃埔醫藥的c-MET抑制劑)療效。4月初舉行的AACR年會公布了Ib期TATTON研究中2個隊列的中期數據。其中,奧希替尼+沃利替尼治療經奧希替尼一線治療后疾病進展的MET擴增EGFR突變非小細胞肺癌的擴展隊列分析結果顯示該組合具有可接受的安全性,客觀緩解率為25%,中位緩解持續時間9.7個月。AACR2019年會上也有多篇關于奧希替尼治療耐藥的機制研究壁報報道,探討了奧希替尼耐藥與AXL、MERTK、AKT3、MEK/ERK等信號通路蛋白之間的關系。


總之,奧希替尼是首個一線使用可以使EGFR+晚期患者OS達到3年以上的EGFR抑制劑,相比當前標準EGFR-TKI療法的OS有明顯改善,可以降低腫瘤腦轉移風險,臨床價值毋庸置疑。奧希替尼一線療法目前已經被美國《國家綜合癌癥網絡(NCCN)非小細胞肺癌指南》、《歐洲腫瘤內科學會(ESMO)指南》、《泛亞轉移性非小細胞肺癌患者管理臨床實踐指南》和《日本肺癌指南》均列為EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌一線治療的優選推薦藥物。對于奧希替尼可能耐藥的問題,一是可以探索奧希替尼一線聯用的方案,盡可能延長奧希替尼一線使用的生存獲益時間,二是還需要更多的機制研究和臨床試驗評估,以探索相應的藥物解決應對方案并識別長期獲益人群。


關于EGFR


EGFR(英語:epidermal growth factor receptor,簡稱為EGFR、ErbB-1或HER1)是表皮生長因子受體(HER)家族成員之一。該家族包括HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。HER家族在細胞生理過程中發揮重要的調節作用。EGFR廣泛分布于哺乳動物上皮細胞、成纖維細胞、膠質細胞、角質細胞等細胞表面,EGFR信號通路對細胞的生長、增殖和分化等生理過程發揮重要的作用。

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