阿爾茨海默病是一種影響廣泛的神經退行性疾病。據估計,全世界范圍內有約5000萬名阿爾茨海默病患者,且數量正隨著人口老齡化而不斷增加!照此趨勢,到2050年,全球阿爾茨海默病患者總數將達1.5億,在人力和財力上帶來了巨大的負擔。


與其巨大的社會影響相比,阿爾茨海默病的療法研發卻一直不盡如人意。在過去的幾十年里,幾乎所有的大型臨床試驗均以失敗告終。僅有的幾款獲批藥物,在疾病治療上的狀況也并不讓人樂觀。更糟糕的是,針對β-淀粉樣蛋白的一系列療法慘遭滑鐵盧,更是讓研究人員們反思,最初對疾病的理解是不是錯了。

阿爾茨海默病研究新進展:TOM1的蛋白質水平與阿爾茨海默病的發病有關

▲阿爾茨海默病給全球帶來了嚴重的健康負擔(圖片來源:Pixabay)


痛定思痛,在β-淀粉樣蛋白假說之后,科學家們又開始尋找其他潛在的病因。其中,“炎癥假說”在這幾年贏得了大量關注。去年,Neuron雜志上的一項研究用大數據分析指出,病毒感染引起的炎癥反應,可能是阿爾茨海默病的原因。今年另一篇發表在Science Advances的研究也發現,牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis)可能是導致阿爾茨海默病的原因。這些雖然只是相關性的研究,卻足以表明微生物與炎癥反應是個值得探索的方向。


昨日,發表在《美國國家科學院院刊》(PNAS)上的一篇研究,則為炎癥假說帶來了新的依據。


“科學家們很早以前就知道炎癥是阿爾茨海默病的一個驅動因素,”本研究的通訊作者之一Frank M。LaFerla教授說道:“但炎癥反應非常復雜,涉及到了許多因子。”


在這項研究中,這支團隊發現在阿爾茨海默病患者的大腦里,一種叫做TOM1的蛋白質水平出現了急劇降低。在小鼠模型中,這一現象也同樣存在。有意思的是,TOM1正是在一類炎癥反應中起到關鍵作用的蛋白質。


具體來看,人們發現一種叫做IL-1β的細胞因子與阿爾茨海默病的發病有關。這種細胞因子與它的受體主要在海馬區表達,并與其受體結合,引起炎癥反應。要知道,海馬區可正是掌控記憶的地方!先前的研究也發現,在阿爾茨海默病患者的大腦中,IL-1β的水平有所上調。會不會就是這些細胞因子在大腦里搗亂?

阿爾茨海默病研究新進展:TOM1的蛋白質水平與阿爾茨海默病的發病有關

▲在阿爾茨海默病患者(藍色)的大腦中,TOM1的水平明顯降低(圖片來源:參考資料[1])


這個問題尚有待證實。不過,TOM1的作用恰恰是把這些“可能搗亂”的細胞因子給抓起來。它會將IL-1β及其受體帶到胞內體(endosomes)進行降解,讓IL-1β介導的免疫反應不會變得過于強烈。


所以,在阿爾茨海默病患者的大腦中,TOM1的水平出現下調,很有可能是助長了炎癥反應的氣焰,影響了大腦的功能。


后續的研究也表明,用RNA干擾的方法抑制TOM1的表達后,炎癥反應果然得到了增強。更有意思的是,在TOM1的表達量下降后,阿爾茨海默病模型的小鼠大腦內,β-淀粉樣蛋白真的變多了!此外,這些小鼠的認知能力也出現了衰退。

阿爾茨海默病研究新進展:TOM1的蛋白質水平與阿爾茨海默病的發病有關

▲TOM1的水平(綠色:過表達;藍色:RNA干擾抑制)會影響β-淀粉樣蛋白的多寡(圖片來源:參考資料[1])


接下來,就是一個大家都很關心的問題了:如果減少TOM1會惡化阿爾茨海默病的病情,那么增加TOM1,是不是就能延緩阿爾茨海默病的發展呢?至少在疾病小鼠模型中,我們觀察到了積極的結果。在這些模擬產生阿爾茨海默病的小鼠中,過表達TOM1,能將它們的認知能力恢復到類似于正常小鼠的水平。因此,科學家們也在論文里指出,TOM1通過影響β-淀粉樣蛋白的沉積與親炎癥反應,有望重塑疾病小鼠的認知能力。

阿爾茨海默病研究新進展:TOM1的蛋白質水平與阿爾茨海默病的發病有關

▲過表達TOM1,能讓疾病小鼠的認知能力(綠色圓圈)恢復到和野生型小鼠(黑色三角)接近的水平(圖片來源:參考資料[1])


“你可以把TOM1想象成汽車的剎車,而阿爾茨海默病患者的大腦里,這個剎車不管用了,”LaFerla教授點評道:“這項研究表明在分子層面上修復這個剎車,可能提供一條治療的全新康莊大道。”

我來說幾句

不吐不快,我來說兩句
最新評論

還沒有人評論哦,搶沙發吧~